Действие игры происходит в Санктуарии, мире темного фэнтези. Незаметно для большинства жителей Святилище было спасено около двадцати лет назад от демонических сил подземного мира несколькими храбрыми и могущественными героями. Большинство из тех воинов, которые непосредственно столкнулись с армиями Пылающего Ада - и которым повезло выжить, - сошли с ума от пережитого. А большинство других похоронили свои преследуемые воспоминания и вытеснили ужасы из своих мыслей. В Diablo III игроки вернутся в Санктуарий, чтобы снова противостоять злу во многих его формах.