После событий в особняке семьи Бэйкеров в Луизиане Итан Уинтерс вместе со своей женой Мией переехали в Восточную Европу, и спустя несколько лет у них рождается дочь Роза. BSAA (Bioterrorism Security Assessment Alliance, Альянс противодействия биотерроризму), при помощи которой была уничтожена разумная форма грибной жизни под именем «Эвелина», замела все следы, однако непосредственный участник событий Крис Редфилд продолжил наблюдение за семьёй Уинтерсов. У Редфилда есть сведения, что за Уинтерсами охотится некая женщина по имени Миранда, знающая о прошлых событиях в Луизиане.

Внезапно в доме Уинтерсов появляется Крис Редфилд во главе отряда BSAA «Охотничьи псы», без каких-либо объяснений убивает Мию и увозит Итана и его дочь в неизвестном направлении. Неожиданно происходит авария, и Крис с отрядом бойцов пропадают, а дочь Итана исчезает.

Местностью, в которой оказался Итан, правят четыре демонических антагониста, которых местные жители называют «лордами»: в замке — вампирша Альсина Димитреску с тремя дочерьми, на фабрике заправляет Карл Гейзенберг, на водохранилище обитает мутант Сальваторе Моро, в уединённом особняке живёт Донна Беневиенто с куклой Энджи. Все они подчиняются Матери Миранде, которую боготворят запуганные жители близлежащей деревни.

Итану помогает некий Герцог, мутант и торговец из деревни, который почему-то не подчиняется Миранде. Он рассказывает, что Миранда всё это время жила с ним под видом Мии, а Крис пытался спасти Уинтерсов. Также Герцог скажет, что дочь Итана жива, а Миранда с помощью неё хочет вернуть свою давно умершую дочь. Итан решает спасти свою дочь, одновременно помогая жителям деревни. Он сражается с леди Димитреску в её замке, потом убивает Моро и Донну Беневиенто и в конце концов одолевает Гейзенберга. Крис оказывается живым и присылает целый отряд бойцов в деревню на помощь Итану. Итан, тяжелораненый, идёт на финальный бой с Мирандой. Он теряет сознание и у него появляются галлюцинации, в которых он встречает Эвелину. Она говорит, что на самом деле в доме Бэйкеров Итан погиб, умерев на мегамицелии. Он тоже стал мутантом. Поэтому отрубленные или откусанные конечности Итана восстанавливались.

Тем временем Крис Редфилд со своим отрядом с боем пробиваются по деревне к центру распространения новой колонии мегамицелия с целью его уничтожить. На полпути к нему они становятся свидетелями десантирования сил BSAA, об участии которых Редфилд не подозревал. В пещерах, где разросся мегамицелий, Редфилд находит лабораторию, где обнаруживаются свидетельства сотрудничества Миранды и основателя корпорации Umbrella Озвелла Спенсера: Umbrella использовала результаты исследований Миранды в своих работах, которые в результате привели к разработке Т-вируса. В начале XX века Миранда потеряла свою дочь Еву из-за эпидемии испанского гриппа и с тех пор искала способ её возродить. Эвелина, лорды деревни и прочие мутанты оказались результатами неудавшихся экспериментов в поисках идеального носителя для возрождения дочери. Узнав об инциденте в Луизиане, Миранда поняла, что дочь Уинтерсов Розмари является идеальным кандидатом. Здесь же в лаборатории Крис находит и освобождает настоящую Мию.

Уинтерс приходит в себя в фургоне Герцога. Загадочный торговец лечит Итана и снабжает оружием. Итан находит Миранду. Она не хочет отдавать свою новую дочь и пытается убить Итана. С помощью вовремя подоспевшего Криса он с трудом одерживает победу. Они пытаются выбраться через тернии, но Итан стремительно теряет силы. Понимая, что ему не выбраться живым, Уинтерс забирает у Криса детонатор от размещенной Редфилдом в сердце мегамицелия взрывчатки и отсылает Криса прочь. Крис с Розой, Мия и отряд бойцов эвакуируются из деревни. Взрыв уничтожает колонию мегамицелия и всю деревню. Один из бойцов отряда «Охотничьи псы» докладывает Редфилду, что BSAA в высадке в качестве солдат использовало биооружие, демонстрируя тело одного из убитых оперативников. Шокированный Крис разворачивает вертолёт на штаб-квартиру BSAA в Европе, чтобы разобраться в сути дела.